峰客浅析丨索元生物收购基因治疗先驱Tocagen公司，Pre-IPO融资已经启动
2020年4月28日，精准医疗领军企业索元生物宣布收购基因治疗先驱Tocagen公司的核心资产包括基因治疗平台（逆转录病毒复制载体平台，RRV）及所有相关产品管线的全球权益（仅一个产品大中华区权益除外）。此次收购的资产包括其处于临床三期的治疗复发性高级别神经胶质瘤的药物组合Toca 511 和 Toca FC（现在命名为DB107），及多个肿瘤免疫疗法的早期项目，例如针对PD-L1的基因治疗项目。
索元生物医药有限公司(杭州)是一家新型、以快速有效的模式开发一类新药的生物医药科技公司，其临床中心位于北京，并在美国加州圣地亚哥设有全资子公司。该公司从国际大药厂引进经过临床II、III期试验证明其安全性并对部分病人有效的新药，利用其独创专有的生物标记物平台技术在残余的临床样本中找到可预测药物疗效的生物标记物。通过使用这些新发现的生物标记物作为伴随诊断来筛选病人，索元生物能够在敏感患者中重新开展临床试验，从而优化疗效、安全性和耐受性，提高新药的成功率，从而达到以较低的成本、较快的时间开发出一批创新药。
DB102: 抗肿瘤新药 Enzastaurin
DB102（Enzastaurin）原为礼来公司开发产品，是一款小分子丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。礼来公司已对Enzastaurin在多种肿瘤适应症中开展了一系列的临床研究，其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和脑胶质瘤(GBM)的II期和III期的临床试验，并已获得美国和欧洲孤儿药认证。Enzastaurin在DLBCL诱导治疗的临床II期试验中获得令人鼓舞的临床效果，但是在III期维持治疗试验中没有达到预期的疗效。
通过对临床数据的详细分析，索元生物发现其中有一个亚组的病人在服用Enzastaurin后，其无进展生存期有显著的改进。索元通过逆向全基因扫描技术找到与药物疗效相关的生物标记物，并利用所发现的生物标记物来筛选病人，从而针对药物敏感的病人进行新的临床试验。
索元已从礼来获得该药的全球授利，拥有该药全球开发、生产和销售的全部权利，包括所有的知识产权和其他权利与信息。索元对DB102有效人群的生物标记物的鉴定基本完成，该生物标记物与预测DLBCL和GBM病人的疗效有很好的相关性，已申报国际专利。市场预计弥漫性大B淋巴瘤(一线治疗)的全年销售峰值将会超过26亿美元。
DB103: 基于新药物靶点的抗精神分裂症新药Pomaglumetad
DB103（Pomaglumetad)原为礼来公司开发产品，是一种mGlu 2/3R激动剂，用于治疗精神分裂症。该药已经完成37个临床试验，有3800多病人参与受试。临床试验2b结果显示Pomaglumetad对精神分裂患者有明显疗效(p-value < 0.05)，但三期临床试验没有达到预期效果。
索元对DB103三期临床试验结果的回顾性分析发现，有一个亚组的病人疗效显著，其中一部分病人有统计特异性显著的生物标记物。故此礼来公司将与索元合作进行DB103的临床开发，索元从礼来获得全球权利，包括所有报批材料、临床数据、专利及商标等。
DB104: 治疗耐药性抑郁症的首创新药Liafensine
DB104(Liafensine)是一种口服的5羟色胺、去甲肾上腺素、和多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)，是用于治疗耐药性抑郁症的首创新药。最初由AMRI研发，于2011年将该药授权给施贵宝。施贵宝公司进行的多个针对耐药性抗抑郁症的临床试验中，Liafensine均显示良好的耐受性，未出现由于不良事件导致的停药。目前Liafensine已进入临床IIB期实验。索元于2019年收购获得Liafensine的全球授权，拥有该药在全球的研发、生产及销售权利。Liafensine成为索元研发管线中的第三个临床后期的全球首创新药(First in Class)。
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DB105：治疗阿尔茨海默症新药ORM-12741
DB105（ORM-12741）是一种选择性、强效、全新的拮抗剂，靶标为α-2C肾上腺素受体(AR)，原为芬兰奥立安集团开发产品，可能对阿尔茨海默症、精神分裂症和抑郁症等精神类疾病有效。迄今为止，在11项临床研究中，有540多名患者服用ORM-12741，证实该药物的安全性及耐受性良好。ORM-12741的一项IIa期研究结果曾在第65届美国神经病学学会（AAN）年会上公布。
该研究结果表明，使用ORM-12741的患者12周时记忆评分改善了4％，而安慰剂组恶化了33％。ORM-12741对情景记忆的有益作用尤其明显。上述临床试验产生了大量极有价值的数据，为索元生物后续发现生物标记物奠定了良好的基础。索元于2019年收购获得ORM-12741的全球授权，拥有该药在全球的开发、制造及商业化的权利。ORM-12741成为索元研发管线中的第四个临床后期的全球首创新药(First in Class)。
DB106：抗肿瘤在研新药Vosaroxin
DB106（Vosaroxin）是一种强效的、非蒽环类拓扑异构酶II抑制剂。Vosaroxin的分子核心在结构上与喹诺酮类相似，并且与蒽环类和蒽二酮类不同，可用于肿瘤治疗，如急性髓系白血病(AML)和实体瘤。迄今为止，在16项临床研究中，已有1200多名患者服用Vosaroxin，证实其可控的安全性和潜在的疗效。在一项711名随机患者的3期临床研究VALOR中，尽管未达到主要疗效终点，但研究发现在某些特定的亚组人群中，尤其是预后最差的患者人群中（比如大于60岁的复发和难治性AML患者），生存期（OS）和完全缓解率（CR）有着显著改善。
2019年12月6日，索元生物宣布，其已从美国Sunesis Pharmaceuticals公司获得一款全球首创（First-in-class）抗肿瘤在研新药Vosaroxin的开发、制造及商业化的全球权利。这成为了索元生物产品线中第5个处于临床研发后期的产品，也是索元生物的第2个肿瘤在研产品。
DB107：肿瘤免疫疗法
原为美国Tocagen公司开发产品，用于治疗复发性高级别神经胶质瘤。
DB107是一个独特的全球首创新药(Fist in Class)，它巧妙地将最先进的基因治疗同传统的化药相结合，用于脑瘤及其他恶性肿瘤的治疗，并已获得美国FDA突破性疗法的认证。DB107 针对复发性高级别神经胶质瘤国际三期临床试验已完成，该试验表明DB107具有良好的安全性及耐受性，尽管在整体人群中DB107药效并不明显，但在部分亚组人群中却显示出优异的疗效。索元生物期待通过其特有的全基因扫描平台技术，开发出具有针对性的生物标志物以显著提高DB107的疗效。DB107成为索元生物产品线中第六个处于临床研发后期的产品。
在收购DB107的同时，索元生物也获得被收购方基因治疗平台的全球权益。此平台通过逆转录病毒复制载体，能够选择性地仅感染肿瘤细胞，将治疗基因递送到肿瘤细胞的DNA中，而正常细胞不会被病毒载体感染。该平台还可增强机体免疫应答并利用针对性的细胞毒性作用杀死肿瘤细胞，旨在通过该作用机制的组合来对抗肿瘤，而不会引起其它治疗方案所导致的自身免疫毒性。
索元生物董事长罗文博士表示：“本次战略性收购后索元生物的技术路线更具多元化及完整性，在拥有独特的精准医疗平台同时，引入这一世界前沿的基因治疗平台及肿瘤免疫疗法，将为治疗更多类型的恶性肿瘤带来更大的可能性。索元生物在最近获得中美两国药监局批准且即将开展的用于一线治疗初发脑胶质母细胞瘤（GBM）的DB102的基础上，又获得用于二线治疗复发性高级别神经胶质瘤（其中GBM占比较高）的DB107，使得索元生物已在GBM这一严重未满足临床需求的领域中占据全球主导地位。”
索元生物医药个体化新药再生技术平台的核心内容是从血浆及其他非细胞临床样品中提取脱氧核糖核酸(DNA)，用全基因扫描方式鉴定与药物敏感性或反应率相关的生物标记(单核苷酸多态性，SNPs)群，进而用药敏基因型来选择病人进行临床试验及今后的临床用药。这一技术主要应用于临床2期和3期的新药研发，尤其是针对临床试验失败但部分病人有效的药，能有效地解决确认“靶向人群”的难题，提高新药开发的成功率。
个体化新药研发技术平台工艺流程见下图：
图片来源：公司官网
罗文博士拥有20年以上的生物医药领域从业经验，专长于将生物信息学和人类基因组学技术应用于新药研发过程当中。罗文博士曾任职Ligand Pharmaceuticals公司、Incyte Genomics公司、Sugen公司(已被辉瑞收购)。罗文博士曾就读于北京大学和北京协和医科大学，并在印第安纳大学获得分子生物学和生物化学博士学位，后于加州大学旧金山分校医学院(UCSF)霍华德医学中心(HHMI)完成博士后研究。
张磊博士在制药行业和临床研究方面拥有20多年的经验。张博士在临床试验设计和管理等方面具有丰富的专业知识和实际经验，拥有肿瘤和血液病学领域有全面的治疗知识。参与并领导了多项全球注册研究，其中多种适应症获得美国和欧洲监管部门批准上市。张博士曾任职Celgene(新基制药)、Novartis(诺华制药)、Eli Lilly(礼来制药)。张博士在中国北京首都医科大学获得医学博士学位，在北京天坛医院担任神经内科医生，在美国弗吉尼亚医学院获得生物化学硕士学位，并担任生物化学和分子生物学实验室研究员。
方向明博士拥有超过20年的生物医药研发和产品开发经验。她的科研背景涉及广泛的领域，包括医学、药理学，分子生物学和细胞学、免疫学、基因组学和蛋白质组学。她曾任职GenWay Biotech公司、GenStar Therapeutics公司、Baxter Healthcare和GeneMedicine Inc.公司。方向明博士毕业于浙江医科大学，在美国阿拉巴马大学获得分子生物学博士学位，后于德州大学MD安德森癌症中心完成博士后研究。方向明博士曾担任中美生物技术与制药专业协会圣迭戈分会会长(2009-2010)和协会理事会主席(2013-2015)。
卢小雄 博士
首席技术官
卢小雄博士拥有超过30年的生物技术和生物医药行业从业经验，专长于开发药品的化学、生产和质量控制(CMC)流程以及供应链管理。他曾为世界各地的生物医药及生物技术公司提供CMC和商务拓展方面的咨询服务和解决方案。2018年2月卢小雄博士受聘成为索元生物的首席技术官，负责所有索元生物在研产品的CMC以及供应链管理。他曾任职Balance Therapeutics公司、Arena Pharmaceuticals公司、孟山都公司及其子公司Solutia Inc.。卢小雄博士本科毕业于中国石油大学化学工程专业，并在英国伯明翰大学获得博士学位。
索元生物已经启动Pre-IPO融资，以支持其马上要开展的全球多中心脑胶质母细胞瘤（GBM）2b期临床研究。
2015年7月16日，索元生物完成A轮融资，投资方为越秀产业基金、金石投资、仙琚制药，融资金额未透露。
2017年7月，索元与Chiltern公司合作，开始DB102的国际多中心临床三期试验。
2019年10月，索元生物完成B轮融资，由久友资本、仙瞳资本、分享资本、浙商产融、越秀资本、乾瞻资本和闻方科技共同参与完成了3亿元融资。
2019年12月26日，索元生物与Rumpus Therapeutics签订了开发DB102用于治疗特定适应症的授权许可协议。
2019年底，作为创新型公司启动科创版上市准备工作。
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